劉怡萱在2021年被《蘋果新聞網》拍到陪吳宗憲打高爾夫球，他全程笑容滿面、開心得很，打完球後，還開著千萬賓利載她共進晚餐，到藝人邵昕開的火鍋店，邵昕特別過來打招呼，吳宗憲熱情幫她用大湯匙盛湯，用完餐後，帶著她一同回到他敦化南路上1.92億元豪宅爆緋聞，她一度被封為「新憲嫂」。
稱她是微生物事業體夥伴
當年他被問到2人關係說：「她是劉廠長，是微生物事業體的合作夥伴。」表示不是戀愛關係，當年她就被起底，對於和吳宗憲爆緋聞，她說「正討論一些研發的東西，是一些生物科技類的東西，主要都是業務上面的，會有一些對接，大家都在戶外打打球，也可以順便聊一下」，並表示吳宗憲那邊有一些發布會，她也會參加。
據悉劉怡萱會與吳宗憲認識，是因為她出席愛爾麗醫療集團董事長常如山贊助的活動上，才有機會與綜藝天王見面、相識，進而陪他去打高爾夫球。吳宗憲也表示，「我們跟愛爾麗有蠻多的合作啊，他（常如山）也支持我們兩艘遊艇到澎湖去錄《綜藝玩很大》」。
劉怡萱與立委王定宇的緋聞，讓吳宗憲與劉怡萱的曖昧關係再度被討論，他之前被《壹蘋》問有沒有對劉怡萱「暈船」過？現在還有聯絡嗎？他大方回應，「她是一個正妹，但就說不是我的菜呀，哈哈哈哈」，並說自己在演藝圈看的比較多，已經審美疲勞，意指對她免疫。
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